这项研究由复旦大学脑科学研究院、基础医学院教授马兰带领乐秋旻和颜彪等人共同完成。研究发现，大鼠对可卡因成瘾后所产生的第一代和第二代仔鼠也更容易对可卡因成瘾，提示毒品成瘾可能会遗传给后代。该研究成果已于5月30日发表于《自然—通讯》杂志。

　　雄性大鼠毒瘾遗传给雄性后代

　　马兰研究组的乐秋旻和颜彪等研究人员让参与实验的大鼠，可以通过触动踏板来获得可卡因注射，通过不断增加获得一次可卡因注射所需的踏板数，衡量大鼠对可卡因的渴求程度，即觅药动机。之后，研究人员将觅药动机最高（成瘾组）和最低（非成瘾组）的两群大鼠分别与没有接触过可卡因的雌性大鼠交配，产生后代，以观察父代可卡因成瘾是否会对后代产生影响。

　　最终结果显示，成瘾组与非成瘾组大鼠的后代表现明显不同：成瘾组大鼠的第一代仔鼠通过踏板获得可卡因的“渴望”，明显比非成瘾组更强烈。并且，这种较强的可卡因成瘾行为在第二代仔鼠身上还能观察到。

　　研究人员进一步发现，对毒品成瘾性的遗传需要父代大鼠主动摄取可卡因的经历，是一种后天获得的遗传性状。因此，毒瘾的遗传并不是由于父代大鼠基因组水平的变异所引起的，相反可能依赖于表观遗传学的改变，即在DNA序列不发生改变的情况下，基因可遗传的修饰变化。

　　马兰在接受《中国科学报》采访时表示：“我们的研究结果显示，父代大鼠的用药经历的确可以引起精子DNA甲基化，即表观遗传修饰的改变，并且成瘾组和非成瘾组大鼠精子的表观遗传修饰的改变是不同的。其中有一部分甲基化改变在从来没有接触过毒品的两组大鼠的后代中得以保持。我们对与毒品成瘾相关区域的脑细胞的转录组分析也提示，一系列与神经可塑性相关基因表达发生了与DNA甲基化相一致的改变。但究竟是哪些基因的甲基化或表达的改变引起了对毒瘾的跨代遗传尚有待研究。”

　　此项研究中，研究人员只选择了雄性大鼠及其雄性后代作为研究对象，至于雄性大鼠的雌性后代是否也会继承毒瘾，以及雄性后代与雌性后代的毒瘾继承几率是否有区别还需要进一步研究。

　　“雌性动物对于成瘾性药物的反应更为复杂，比如存在生理周期、激素水平变化等因素，而这些都会影响实验结果。因此在这项研究中我们采用了雄性大鼠及其雄性后代进行研究，尚未比较性别对于继承毒瘾的区别。”参与这项研究的乐秋旻博士解释道。

　　可卡因对脑的结构和功能影响深远

　　其实，自从人类开始接触毒品，科学家对于毒品成瘾与人类关系的研究就一直没有停止，特别是针对毒品改变大脑结构的研究。

　　2013年，美国《自然—神经科学》期刊发表的报告称，实验显示，动物服用可卡因后不久，与学习和记忆有关的新结构开始生长。大脑发生变化最多的小白鼠显示出对可卡因的更多偏好。专家把这种情况形容为大脑“学习上瘾”。

　　研究人员表示，服用可卡因后大脑构造会在数小时内发生改变，成为吸毒上瘾的第一步。

　　2016年，美国约翰斯·霍普金斯大学医学院也在实验中发现，老鼠摄取高剂量可卡因后，可引致脑细胞“失控自噬”死亡，而怀孕的老鼠摄取可卡因后，同样会导致腹中胎儿的脑细胞自噬。进而，研究人员得出结论，阻止脑细胞自杀的针对疗法有可能预防或扭转可卡因对人类产生的副作用。

　　类似的研究从未间断，“之前有其他动物实验研究证明，可卡因的使用会对后代的焦虑抑郁水平、学习能力、对药物的敏感性产生影响。我们和其他实验室以往的研究都证明，可卡因、海洛因等毒品能引起脑细胞表观遗传修饰的改变，这些改变在成瘾的形成和长期保持中有重要作用。”马兰表示。

　　不同于其他研究，马兰研究团队关于大鼠对可卡因成瘾后所产生的第一代和第二代仔鼠也更容易对可卡因成瘾的研究，乃是首次。她的这项研究成果被《自然—亚洲》选为研究亮点介绍。

　　马兰告诉记者：“我们的研究提示，成瘾易感性的遗传取决于动物是否主动地寻取毒品以及对毒品是否产生了很高水平的觅药动机，而不仅仅是摄取可卡因的剂量，因为如果给大鼠人为地注射与成瘾组大鼠同样剂量的可卡因，它们后代的成瘾行为与非成瘾组并没有差别。并且，可卡因成瘾向后代的遗传并不是由于基因组水平的变异所引起的，是一种后天获得、由高动机觅药经历诱发的遗传性状。”

　　毒瘾遗传研究还在继续

　　作为复旦大学脑科学研究院院长、基础医学院药理研究中心主任、“精神活性物质成瘾记忆的形成与消除”国家“973计划”首席科学家，马兰领导的研究组二十年来一直专注于药物成瘾研究，围绕药物成瘾相关记忆的神经环路和分子基础，以及记忆形成和消除的机制开展了深入系统的探索。

　　在这些研究中，马兰带领研究团队发现了G蛋白偶联受体激酶在突触可塑性及成瘾相关记忆中的作用，并发现了肾上腺素受体偏向性信号通路参与调控可卡因记忆再巩固的新功能；研究团队也对药物成瘾的表观遗传学调控机制进行了探讨，发现小RNA和组蛋白乙酰化等机制在觅药行为和觅药动机中的重要作用。

　　“有关成瘾遗传方面的研究还在继续。我们目前正在动物模型上进行其他成瘾性药物的实验，并将深入研究毒品成瘾增加其后代成瘾风险的机制。”马兰说。（袁一雪）

来源：中国科学报

作者：袁一雪

编辑：童妙 实习生 黄金凤